KRAS Cracked: The 40-Year Battle That Ended with a Standing Ovation at ASCO 2026

For four decades, KRAS was the most wanted target in oncology — and the most elusive. Mutated in roughly 90% of pancreatic cancers and present across dozens of tumor types, it drove a generation of researchers to pour billions of dollars into a problem that seemed insurmountable. The field even coined a word for it: undruggable.

Then, on May 31, 2026, at the ASCO Annual Meeting in Chicago, Harvard professor Brian Wolpin presented results from the RASolute 302 trial. When the survival data appeared on screen — a 60% reduction in the risk of death in metastatic pancreatic cancer — thousands of oncologists rose to their feet. The applause lasted 42 seconds.

In this episode, I trace the full arc of the KRAS story: from its discovery in 1982, to the first crack in 2021, to the science behind daraxonrasib — the drug that may have changed pancreatic cancer forever.

Watch the full video [Narrated by me in Mandarin]: https://youtu.be/t7p8Xrp9-No

The full article below is in Traditional Chinese.

Below is a full blog of my script article for the video [in traditional Chinese].

癌症之王終於被攻破？KRAS 四十年「不可成藥」神話終結｜ASCO 2026 全場起立鼓掌 42 秒

癌症之王終於被攻破？KRAS 四十年「不可成藥」神話終結｜ASCO 2026 全場起立鼓掌 42 秒

视频链接: https://youtu.be/t7p8Xrp9-No

2026 年 5 月 31 日，芝加哥。

美國臨床腫瘤學會——ASCO——年會的大會現場。幾千名全球頂尖腫瘤醫生坐在座無虛席的禮堂裡，Brian Wolpin，哈佛醫學院教授、Dana-Farber 癌症研究所胰腺癌中心主任，走上台，開始彙報一項胰腺癌的三期臨床試驗結果。

他切換到了那張投影片——死亡風險，下降了 60%。

台下開始有人站起來。

然後是更多人。

掌聲、口哨聲、歡呼聲，在他還沒講完的時候，就已經把整個禮堂淹沒了。持續了整整四十二秒。

這不是頒獎典禮，這是一個科學數據的發布現場。

為什麼大家這麼激動？因為這一天，人們等了整整四十年。

在製藥這個行業裡，KRAS 這個靶點，它的名字每個腫瘤科醫生都知道，每家大藥廠都砸過錢，但四十年來，沒有一支團隊能真正攻克它。它有一個響噹噹的綽號——「不可成藥」。

四十年。上百億美元。幾乎所有人，都失敗了。

今天，我們就來講這個故事——KRAS，一場跨越四十年的終局之戰。

一、所有人都知道兇手是誰

故事要從 1982 年說起。

那一年，科學家第一次在人類癌症中發現了一個關鍵的基因突變——RAS 基因家族。隨後的研究讓所有人都清楚了一件事：這個基因家族，尤其是它裡面叫做 KRAS 的那個成員，是驅動人類癌症最重要的因子之一。

有多重要？幾個數字說明問題。

胰管腺癌——也就是我們通常說的胰腺癌——大約 90% 的患者，腫瘤裡都存在 KRAS 突變。結直腸癌，大約 45%。肺腺癌，大約 30%。

換句話說，如果我們能解決 KRAS，我們就能在地圖上，抹掉人類癌症最密集的一大片區域。

這聽起來像是天大的好消息，對不對？找到了真兇，我們就去抓它。

但接下來，科學家們發現了一個殘酷的現實——

知道兇手是誰，和能不能抓到它，是兩件完全不同的事。

二、四十年的「不可成藥」神話

為什麼抓不到？

可以打個比方。你把大多數藥物靶點，想像成一塊表面坑坑窪窪的石頭。藥物分子，就像一把鑰匙，它需要找到一個合適的凹槽，卡進去，然後才能發揮作用。

大部分靶點，都有這樣的凹槽，有縫隙，有口袋，有可以「抓」住的地方。

但 KRAS 蛋白不一樣。

它體積小，表面極其光滑，就像一顆撞球。藥物分子繞著它轉了一圈又一圈，根本找不到任何可以落腳的地方。

更麻煩的是，KRAS 還有一個特性——它和細胞內一種叫做 GTP 的物質親和力極高，結合得非常緊密，沒有任何天然的開口供外來的藥物分子插入。

於是，整個製藥界，在反覆碰壁之後，給 KRAS 貼上了一個標籤：

Undruggable。不可成藥。

這不是一個科學術語，但它代表著一種絕望的共識。Pfizer 去試了，失敗了；Merck 去試了，失敗了；Roche、Novartis，一批又一批的頂級團隊，帶著資金、技術、最聰明的頭腦，前仆後繼，幾乎全部折戟。

但沒有人真正放棄過。

因為 KRAS 的價值實在太大了。每一次失敗，都只是換一個角度，再來一次。整個行業在這個問題上，像是著了魔一樣。從 1982 年到 2020 年，將近四十年，這場戰爭從未真正停止，只是從未看見過勝利的曙光。

三、第一道裂縫：2021 年

時間來到 2021 年。

第一道裂縫，終於出現了。

一家名叫 Amgen（安進）的生物技術公司，宣布了一個讓整個腫瘤學界都震動的消息：他們的藥物 Lumakras，通用名 sotorasib，被 FDA 批准上市。

這是人類歷史上，第一個獲批的 KRAS 抑制劑。

Lumakras 的獲批，證明了一件事：KRAS，並非真的不可成藥。

但是，這道裂縫，有一個非常重要的限制。

Lumakras 只能對付一種特定的突變類型——KRAS G12C。G12C 的意思，是 KRAS 蛋白第 12 位胺基酸，由甘胺酸變成了半胱胺酸。正是這個半胱胺酸，提供了一個可以被藥物抓住的化學「鉤子」。

G12C 在肺癌裡大約佔 13% 的患者，是一個不小的群體。

但是，對於那個 90% 攜帶 KRAS 突變的、被稱為「癌症之王」的胰管腺癌，最常見的突變類型是什麼？

是 G12D，是 G12V，是 G12R。

不是 G12C。

這就好比，你終於找到了一把能開門的鑰匙——但它只能開一個房間。而那個你最想進去的房間，這把鑰匙，根本不管用。

Lumakras 雖然上市，但胰腺癌的患者，依然在黑暗中等待。

四、Revolution Medicines：一場不同的賭注

就在整個行業還在沿著 G12C 的路徑繼續延伸，試圖一個個攻克 G12D、G12V、G12R 的時候，一家成立於 2014 年的小公司，選擇了一條完全不同的路。

這家公司叫做 Revolution Medicines——革命醫藥。光是名字，就透著一股子不按常理出牌的氣質。

它的故事，要從一位科學家說起。

2013 年，加州大學舊金山分校的化學生物學家 Kevan Shokat，和他的團隊發表了一篇讓整個領域為之一震的論文。他們發現，KRAS G12C 突變蛋白上，存在一個此前從未被注意到的隱藏口袋——一個可以讓藥物分子「鑽進去」的縫隙。

還記得我們說過的撞球嗎？Shokat 的發現，相當於在那顆光滑的撞球表面，找到了一道極其細小的刮痕。

這篇論文，點燃了整個 KRAS 領域。Amgen 正是站在這個發現的肩膀上，才做出了後來的 Lumakras。

而 Revolution Medicines，由 Kevan Shokat 本人參與聯合創立，公司從誕生的第一天起，目標就只有一個：攻克那些被認為「不可成藥」的靶點，尤其是 RAS 基因家族。

但他們很快意識到，Shokat 發現的那道「刮痕」有一個根本性的局限——它只存在於 G12C 這一種突變上。對於胰腺癌裡最常見的 G12D、G12V、G12R，這條路根本走不通。

於是他們問了一個更根本的問題：

與其去追每一種突變的「形狀」，為什麼不直接攻擊 KRAS 的「工作狀態」本身？

這個想法，聽起來簡單，但在當時，沒有人知道怎麼做到。

直到 2018 年，Revolution Medicines 收購了一家叫做 Warp Drive Bio 的公司，獲得了一項關鍵技術——「tri-complex」，三元複合物技術。

這項技術是什麼？可以把它想像成一個「借力」的策略。

藥物進入癌細胞之後，它首先會和細胞內一種叫做親環素 A（Cyclophilin A）的蛋白結合。親環素 A 在正常情況下和 KRAS 毫無關係，但當藥物和它結合之後，這個組合體的表面形狀發生了改變，產生了一個全新的介面——這個介面，恰好能夠精準識別並咬住處於「激活狀態」的 RAS 蛋白。

三個成員：藥物分子、親環素 A、激活態的 RAS。這就是「三元複合物」——tri-complex。

一旦這個三元複合物形成，激活態的 RAS 就被鎖住了，無法再向下游傳遞「瘋狂生長」的訊號。更進一步，藥物還能刺激 RAS 蛋白自身的 GTP 酶活性，推動它從「開啟」狀態主動轉變回「關閉」狀態。

換句話說，這不只是「堵住」，而是「強制關閘」。

這個機制有多重要？

此前第一代的 KRAS 抑制劑，包括 Lumakras 和另一款叫 Krazati 的藥物，它們的工作原理是把 KRAS 鎖定在「關閉」狀態——這意味著它們只能對已經處於「關閉」態的 G12C 突變有效。而 Revolution Medicines 的 RAS(ON) 抑制劑，直接攻擊的是「開啟」狀態，這是一個本質上不同的戰場。

這就是 Revolution Medicines 給這類藥物的定義——RAS(ON) Multi-selective Inhibitor，RAS 激活態多突變體選擇性抑制劑。「Multi」，是指它能覆蓋多種不同的 RAS 突變：G12C 可以，G12D 可以，G12V 可以，G12R 可以。甚至那些測序沒有檢測到 RAS 突變、但腫瘤同樣依賴 RAS 訊號維持「開啟」的患者——也可以。

他們最終候選藥物的代號是 RMC-6236，也就是 Daraxonrasib。

在 Daraxonrasib 之前，從來沒有人證明這條路能走通。這是一場豪賭，押的是一個全新的生物學概念，和一項從未在人體上被驗證過的技術平台。

五、2026 年，芝加哥：改寫歷史的數據

所有的故事，都在 2026 年 5 月 31 日這一天，走向了它的高潮。

ASCO 大會，年會主會場，Plenary Session——這是 ASCO 每年最重要、最受矚目的環節，只有極少數被認為具有「改變臨床實踐」潛力的研究，才有資格在這裡登台。

Brian Wolpin 走上台，開始彙報一項叫做 RASolute 302 的研究結果。

這是一項全球 III 期隨機對照臨床試驗——五百名患者、全球多中心、隨機分組、雙盲獨立評估。

五百名患者，全部是轉移性胰管腺癌（mPDAC）的患者，且都已經經歷過至少一次一線化療方案的失敗。這是一個醫學上極其棘手的群體：一線治療結束後，在過去幾十年裡，幾乎沒有好的選擇。

二線化療的中位總生存期（OS），通常只有六到七個月。更重要的是，化療的毒副作用讓很多患者不得不提前停藥。這是一個既無效、又難受的局面。

數據如下。

Wolpin 點開的那張投影片，是一張 Kaplan-Meier 生存曲線圖。兩條線，一條代表 Daraxonrasib，一條代表化療。

在時間軸的起點，兩條線緊緊挨在一起。

然後，它們開始分開。

越分越開。那段距離，就是生命被延長的時間。

Daraxonrasib 組的中位總生存期：13.2 個月。

化療組：6.6 個月。

死亡風險，下降了 60%。

無進展生存期（PFS）：7.3 個月 vs 3.5 個月，近乎翻倍。

客觀緩解率——就是腫瘤真正縮小的比例——Daraxonrasib 組 33.2%，化療組 11.8%，接近三倍的差距。

還沒結束。

安全性數據同樣令人驚訝。3 級及以上不良事件的發生率：61.8% vs 69.6%，Daraxonrasib 更低。因副作用不得不停藥的比例：1.2% vs 11.2%。

這意味著什麼？在化療組裡，每九個患者就有一個因為太難受而放棄治療。而在 Daraxonrasib 組，這個比例只有不到八十分之一。

一款比化療更有效、同時又比化療更好耐受的藥物。

這份數據，在當天被同步發表於《新英格蘭醫學雜誌》。

會場的反應，你們已經知道了。

全場起立，四十二秒。

六、為什麼，是四十二秒？

這個掌聲本身，值得被理解。

新藥每年都在獲批，生存曲線的改善，在這個圈子裡早就不是新鮮事。他們為什麼，要為這一個數據，站起來鼓掌四十二秒？

答案，在於兩個字：胰腺癌。

胰管腺癌，在所有的實體腫瘤裡，幾乎是最兇險的存在。

你可能記得一些名字。《第六感生死戀》《熱舞十七》裡的派屈克·史威茲，2008 年確診，2009 年離開，不到兩年。《哈利·波特》裡的石內卜教授、《終極警探》裡的反派——艾倫·瑞克曼，2016 年走的，外界幾乎不知道他病了。他們都是胰管腺癌。這不是個例。

這是這種病的殘酷現實。5 年生存率，整體不到 15%，一旦發生轉移，只有大約 3%。過去這些年，免疫療法改變了肺癌的格局，標靶藥重寫了乳腺癌的教科書，PD-1 抑制劑讓黑色素瘤患者看到了長期存活的可能。

但胰腺癌，幾乎在所有這些浪潮裡，屹立不搖。

免疫療法試過了，效果微乎其微。靶向藥試過了，KRAS G12C 那條路，在胰腺癌裡作用有限。一次又一次的臨床試驗，一次又一次地折戟。

所以當一款口服藥，在二線胰腺癌裡，把中位總生存期從 6.6 個月拉到了 13.2 個月——整整半年——那不只是一個數字的變化，那是在說：

這種癌症，我們，終於，有了一個真正的武器。

ASCO 的首席醫療官 Julie Gralow，在新聞發布會上說了一句話，是這場會議上最值得被記住的：

"I've heard this study described as a home run a lot. I would actually say it's a grand slam. It is much more than a home run."

「我聽到很多人把這個結果稱為『全壘打』。我要說，這是大滿貫。遠不止全壘打。」

胰腺癌研究專家 Rachna Shroff，在看到數據的那一刻，說她在診室裡，哭了。

這兩個反應，說明了同一件事：

這不只是一個臨床試驗數據，這是幾十年來，無數患者、無數科研人員、無數失敗和堅持，在這一刻的一次總爆發。

終局：神話的終結

1982 年。科學家第一次在人類腫瘤裡，發現了 KRAS 這個「真兇」。

接下來的將近四十年，它被貼上「不可成藥」的標籤，被無數團隊反覆嘗試，反覆失敗，卻始終沒有人真正退出這場戰爭。

2021 年。第一道裂縫出現，Amgen 的 Lumakras 證明了 KRAS 不是真的鐵板一塊。但那只是冰山一角，更大的戰場還沒有打開。

2026 年。Revolution Medicines 用 Daraxonrasib，在「癌症之王」胰管腺癌上，交出了一份讓全場腫瘤醫生起立鼓掌四十二秒的答卷。

四十年。

這個時間跨度，意味著什麼？

意味著最早投身這個領域的科學家，有一些可能已經退休了，甚至有一些，已經看不到這一天了。

意味著在這中間失去生命的無數胰腺癌患者，他們來不及等到這一刻。

但也意味著，這件事，成了。

我一直覺得，製藥這個行業，有一種獨特的殘酷，也有一種獨特的浪漫。殘酷在於，失敗是常態，時間是奢侈品，很多努力的終點，是沉默。浪漫在於，偶爾，會有這樣的時刻——一個數據被公布，一場掌聲響起，幾十年的積累，在這一刻，有了意義。

歷史會記住 Daraxonrasib，不是因為它是一款新藥，而是因為它讓全人類親眼見證：

KRAS 的「不可成藥」神話，在今天，徹底，結束了。

後記

當然，這不是終點，而是一個新的起點。

KRAS 的戰場，其實才剛剛打開。Daraxonrasib 能不能進一線？能不能和免疫療法聯用？在肺癌、結腸癌裡，它又會表現如何？這些問題，正在被全球無數研究者同步追問。

目前，Daraxonrasib 尚未獲得任何監管機構批准上市。Revolution Medicines 正在向 FDA 提交新藥申請（NDA），如果你身邊有胰腺癌患者，目前最重要的，仍是在正規醫療機構就診，與主治醫生充分溝通現有的治療方案，並關注是否有正在進行的臨床試驗招募。

你認為，下一個從「不可成藥」變成可成藥的靶點，會是誰？是 TP53？是 MYC？歡迎在評論區留下你的看法。